Druggable Targets In Lysosomal V-ATPase Dysfunction-DETAILED

23-02-2019

Universiteit Utrecht en UMC Utrecht 
 
Onderzoeksleiders: Dr. Manoe Janssen, Dr. Albertien M. van Eerde en Dr. Marc Lilien  
Deelnemende onderzoekers: Prof. dr. Roos Masereeuw, Amer Jamalpoor, Msc., Prof.dr. Celia Berkers, Dr. Maarten Alterlaar 
 
Foto: Op de foto zijn te zien (van links naar rechts): Prof. dr. Roos Masereeuw, Dr. Albertien M. van Eerde, Dr. Manoe J Janssen en Amer Jamalpoor, Msc 
 
Krachtbundelsubsidie: €25.000 waarvan €4.545 Ride4Kids en €20.455 Stofwisselkracht
 
Startdatum: 1 november 2018 
Looptijd: 18 maanden 
 
In deze Stofwisselkracht beurs bundelen verschillende experts binnen de Universiteit Utrecht en het UMC Utrecht hun krachten voor onderzoek naar stofwisselingsziektes die gepaard gaan met nierfunctieverlies. Er zijn verschillende redenen waarom de werking van de nier achteruit kan gaan en patiënten uiteindelijk een orgaan transplantatie nodig hebben. Bij mensen met een erfelijke aandoening is er van het begin af aan een essentieel eiwit afwezig of werkt dit onvoldoende. Een kleine afwijking in het DNA kan hierbij grote gevolgen hebben voor de patiënt.  
 
Kinderen met de stofwisselingsziekte cystinose hebben een mutatie in het cystinosine gen (CTNS) waardoor het natuurlijke aminozuur cystine stapelt in de lysosomen, met name in die van de proximale tubulus van de nier. Al vanaf een leeftijd van ongeveer 6 maanden wordt hierdoor de functie van de nieren aangetast en worden de kinderen ernstig ziek. Bij een nieuwe patiënt van bijna 2 jaar werden verschijnselen van cystinose gevonden. Maar deze patient bleek uiteindelijk een mutatie in een ander gen te hebben dat we al kennen van de stofwisselingsziekte distale renale tubulaire acidose (ATP6V1B1), dat normaal vooral de distale niertubulus aandoet.  
 
In dit project willen we de relatie tussen deze twee stofwisselingsziektes ophelderen. 
We gaan hiervoor deze ziektes in niercellen nabootsen door de genen CTNS of ATP6V1B1 uit te schakelen met behulp van de nieuwe CRISPR/Cas9 methode. Door alle intracellulaire processen met behulp van proteomics en metabolomics methodes nauwgezet in kaart te brengen proberen we er achter te komen wat er fout gaat in deze cellen en mogelijke overeenkomsten tussen deze ziektes beter te begrijpen.  
 
Met deze aanpak hopen we nieuwe aangrijpingspunten te vinden voor medicijnen en willen we in het lab onderzoeken of er bestaande medicijnen zijn die de niercellen kunnen beschermen.  

Onderzoeks overzicht